TIGECICLINA (TYGACIL)

Apresentações.

Pó liófilo injetável. Cartucho contendo 10 frascos-ampolas de TYGACIL (tigeciclina) dose única. Cada frasco-ampola contém 50mg de pó liófilo para infusão.

Composição.

Princípio ativo: cada frasco-ampola contém 50mg de tigeciclina. Excipientes: água para injeção e nitrogênio. Não contém conservante. Peso Líquido 53mg.

Informações ao paciente.

1) COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? TYGACIL (tigeciclina) é um novo antibiótico que age inibindo o crescimento das bactérias. 2) POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO? TYGACIL (tigeciclina) é indicado para o tratamento das seguintes infecções em pacientes com idade maior ou igual a 18 anos: Infecções da pele e anexos complicadas causadas por Escherichia coli, Enterococcus faecalis (apenas isolados sensíveis à vancomicina), Staphylococcus aureus (isolados resistentes e sensíveis à meticilina), Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus (inclui S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus), Streptococcus pyogenes e Bacteroides fragilis. Infecções intra-abdominais complicadas causadas por Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis (apenas isolados sensíveis à vancomicina), Staphylococcus aureus (apenas isolados sensíveis à meticilina), Streptococcus anginosus (inclui S. anginosus, S. intermedius e S.constellatus), Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens e Peptostreptococcus micros. 3) QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? TYGACIL (tigeciclina) não deve ser usado em pacientes com alergia conhecida a tigeciclina. A tigeciclina tem estrutura semelhante à das tetraciclinas. Assim, a tigeciclina deve ser administrada com cuidado a pacientes com alergia conhecida aos antibióticos da classe das tetraciclinas. Como ocorre com outros antibióticos, o uso desse medicamento pode resultar no crescimento exagerado de microrganismos resistentes, inclusive de fungos. Os pacientes devem ser atentamente acompanhados durante o tratamento. Se ocorrer superinfecção, as medidas adequadas devem ser adotadas. Foi relatado inflamação do intestino grosso (colite pseudomembranosa) em pessoas que usaram antibióticos e sua gravidade pode variar de leve a potencialmente fatal.Portanto, é importante considerar esse diagnóstico em pacientes que apresentam diarréia após a administração de qualquer agente antibacteriano. Converse com seu médico a respeito dessa doença. A tigeciclina pode causar tontura, o que pode prejudicar a capacidade de dirigir e/ou operar máquinas. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. A segurança e a eficácia em pacientes com menos de 18 anos ainda não foram estabelecidas. Portanto, não se recomenda o uso em pacientes com menos de 18 anos. Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. 4) COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? TYGACIL (tigeciclina) é um pó injetável, compacto, liofilizado, alaranjado que deve ser reconstituído antes de sua aplicação. A solução reconstituída deve ter a coloração amarela a alaranjada.TYGACIL (tigeciclina) deve ser usado por infusão intravenosa (IV). Deve ser utilizado em ambiente apropriado, manipulado por pessoal da área de saúde e sob recomendação do médico prescritor. O esquema posológico recomendado é de 100mg (dose inicial), seguida de 50mg a cada 12 horas. As infusões intravenosas da tigeciclina devem ser administradas por um período de aproximadamente 30 a 60 minutos a cada 12 horas. A duração recomendada do tratamento com a tigeciclina para infecções da pele e anexos complicadas ou infecções intra-abdominais complicadas é de 5 a 14 dias. A duração da terapia deve ser definida com base na gravidade e no local da infecção e de acordo com o progresso clínico e bacteriológico do paciente, a critério de seu médico. Não há necessidade de ajuste de doses para pacientes idosos, pacientes com insuficiência renal e hepática considerada leve a moderada. Em pacientes com insuficiência hepática grave o médico deverá ser consultado. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. 5) QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR? Nos pacientes que receberam TYGACIL (tigeciclina), os seguintes efeitos adversos foram relatados: Muito comum: náuseas, vômitos, diarréia. Comum: alterações dos exames para avaliar a coagulação sangüínea, aumento da bilirrubina no sangue, uréia sangüínea aumentada, tontura, inflamação das veias (flebite), falta de apetite, dor abdominal, empachamento do estômago, coceira, erupções na pele, dor de cabeça. Incomum: razão de normatização internacional (RNI) aumentada, inflamação e entupimento das veias, reações no local da administração tais como inflamação, dor e inchaço, flebite no local da administração. A descontinuação da tigeciclina foi mais freqüentemente associada à náusea (1,3%) e vômito (1,0%). Converse com o seu médico a respeito desses efeitos adversos. 6) O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ? Informe imediatamente o seu médico sobre essa situação. Não há informações disponíveis sobre o tratamento em caso de superdosagem. 7) ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? Antes da reconstituição: conserve em temperatura ambiente (entre 15� e 30�C). Após a reconstituição, armazene o produto na bolsa para infusão intravenosa em temperatura ambiente por até 6 horas ou sob refrigeração (entre 2� e 8�C) por até 24 horas. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Informações técnicas.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS. Mecanismo de Ação: a tigeciclina, um antibiótico da classe das glicilciclinas, inibe a tradução protéica nas bactérias ligando-se à subunidade ribossômica 30S e bloqueando a entrada de moléculas aminoacil-tRNA no sítio A do ribossomo. Com isso, evita a incorporação de resíduos de aminoácido nas cadeias de peptídeo elongadas. A tigeciclina possui uma porção glicilamido ligada à posição 9 da minociclina. O padrão de substituição não está presente em nenhuma tetraciclina de ocorrência natural ou semi-sintética e confere algumas propriedades microbiológicas que vão além da atividade in vitro ou in vivo de qualquer tetraciclina conhecida. Além disso, a tigeciclina consegue atuar nos dois principais mecanismos de resistência às tetraciclinas, a proteção e o efluxo ribossomal. Conseqüentemente, a tigeciclina demonstrou atividade in vitro e in vivo contra um amplo espectro de patógenos bacterianos. Ainda não foi observada resistência cruzada entre a tigeciclina e outros antibióticos.Nos estudos in vitro, não foi observado antagonismo entre a tigeciclina e outros antibióticos freqüentemente usados. Em geral, a tigeciclina é considerada bacteriostática. Na concentração 4 vezes maior que a concentração inibitória mínima (MIC), foi observada uma redução de 2 log das contagens de colônia com a tigeciclina contra Enterococcus spp., Staphylococcus aureus e Escherichia coli. No entanto, a tigeciclina demonstrou certa atividade bactericida e foi observada redução de 3 log contra a Neisseria gonorrhoeae. Técnicas de Diluição: os métodos quantitativos são usados para determinar as concentrações inibitórias mínimas (MICs) antimicrobianas. Essas MICs fornecem estimativas da sensibilidade das bactérias aos compostos antimicrobianos. As MICs devem ser determinadas usando um procedimento padronizado com base em métodos de diluição (caldo nutritivo, ágar ou microdiluição) ou equivalente utilizando inóculo e concentrações padronizadas da tigeciclina.Nos testes de diluição em caldo nutritivo para microrganismos aeróbios, as MICs devem ser determinadas utilizando meio que esteja fresco (< 12 h do preparo). Os valores da MIC devem ser interpretados de acordo com os critérios fornecidos na Tabela 1. Técnicas de Difusão: os métodos quantitativos que necessitam da medição dos diâmetros dos halos também fornecem estimativas reprodutíveis da sensibilidade das bactérias aos compostos antimicrobianos. O procedimento padronizado requer o uso de concentrações padronizadas do inóculo. Esse procedimento utiliza discos de papel impregnados com 15 mcg de tigeciclina para testar a sensibilidade dos microrganismos à tigeciclina. A interpretação envolve a correlação do diâmetro obtido no teste do disco com a MIC da tigeciclina.

O termo "Sensível" (S) indica que o patógeno provavelmente será inibido se o composto antimicrobiano atingir as concentrações geralmente atingidas. O termo "Intermediário" (I) indica que o resultado deve ser considerado ambíguo e, se o microrganismo não for totalmente sensível aos medicamentos alternativos clinicamente viáveis, o teste deve ser repetido. Essa categoria implica possível aplicabilidade clínica em sítios do corpo onde o medicamento se concentra fisiologicamente ou em situações em que é possível usar uma dose elevada do medicamento. Essa categoria também fornece uma zona tampão que evita que pequenos fatores técnicos não-controlados causem discrepâncias importantes na interpretação. O termo "Resistente" (R) indica que o patógeno provavelmente não será inibido se o composto antimicrobiano atingir as concentrações geralmente atingidas; outra terapia deve ser escolhida.
Controle de Qualidade: como ocorre com outras técnicas de sensibilidade, o uso de microrganismos de controle laboratorial é exigido para controlar os aspectos técnicos dos procedimentos laboratoriais padronizados.

A prevalência da resistência adquirida pode variar com a região geográfica e com o tempo para espécies selecionadas, e informações locais sobre a resistência são necessárias, particularmente quando do tratamento de infecções graves. As informações a seguir são apenas uma orientação aproximada da probabilidade de um microrganismo ser ou não sensível à tigeciclina: Sensíveis.

Aeróbios Gram-positivos: Enterococcus avium; Enterococcus casseliflavus; Enterococcus faecalis* (inclui cepas sensíveis à vancomicina); Enterococcus faecalis (inclui cepas resistentes à vancomicina); Enterococcus faecium (inclui cepas sensíveis e resistentes à vancomicina); Enterococcus gallinarum; Listeria monocytogenes; Staphylococcus aureus* (inclui cepas sensíveis e resistentes à meticilina, entre eles, os isolados portadores de marcadores moleculares e marcadores de virulência freqüentemente associados ao MRSA comunitário incluindo o elemento tipo IV SCCmec e o gene pvl); Staphylococcus epidermidis (inclui as cepas sensíveis e resistentes à meticilina); Staphylococcus haemolyticus; Streptococcus agalactiae*; Streptococcus anginosus* (inclui S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus); Streptococcus pyogenes*; Estreptococos do grupo Viridans.Aeróbios Gram-negativos: Acinetobacter baumannii; Aeromonas hydrophila; Citrobacter freundii*; Citrobacter koseri; Enterobacter aerogenes; Enterobacter cloacae*; Escherichia coli*; Escherichia coli (incluindo as cepas produtoras de ESBL); Haemophilus influenzae; Klebsiella oxytoca*; Klebsiella pneumoniae*; Klebsiella pneumoniae (incluindo cepas produtoras de ESBL e AmpC); Moraxella catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; Neisseria meningitidis; Pasteurella multocida; Salmonella enterica sorotipo Enteritidis; Salmonella enterica sorotipo Partyphi; Salmonella enterica sorotipo Typhi; Salmonella enterica sorotipo Typhimurium; Shigella boydii; Shigella dysenteriae; Shigella flexneri; Serratia marcescens; Shigella sonnei; Stenotrophomonas maltophilia. Bactérias Anaeróbias: Bacteroides fragilis*; Bacteroides distasonis; Bacteroides ovatus; Bacteroides thetaiotaomicron*; Bacteroides uniformis*; Bacteroides vulgatus*; Clostridium difficile; Clostridium perfringens*; Peptostreptococcus spp.; Peptostreptococcus micros*; Porphyromonas spp.; Prevotella spp. Bactérias Atípicas: Mycobacterium abscessus; Mycobacterium chelonae; Mycobacterium fortuitum. * Foi demonstrada eficácia clínica para isolados sensíveis nas indicações clínicas aprovadas. Resistentes. Aeróbios Gram-positivos: nenhuma espécie de ocorrência natural foi considerada resistente a tigeciclina. Aeróbios Gram-negativos: Pseudomonas aeruginosa. Bactérias Anaeróbias: nenhuma espécie de ocorrência natural foi considerada inerentemente resistente à tigeciclina. Resistência: ainda não foi observada resistência cruzada entre a tigeciclina e outros antibióticos. A tigeciclina consegue atuar nos dois principais mecanismos de resistência às tetraciclinas, ou seja, proteção ribossomal e efluxo ribossomal. Nos estudos in vitro, não foi observado antagonismo entre a tigeciclina e qualquer outra classe de antibióticos freqüentemente utilizados.

As infusões intravenosas da tigeciclina devem durar aproximadamente 30 a 60 minutos.

Absorção: a tigeciclina é administrada por via intravenosa e, portanto, tem biodisponibilidade de 100%. Distribuição: a taxa de ligação da tigeciclina às proteínas plasmáticas in vitro da tigeciclina varia de aproximadamente 71% a 89% nas concentrações observadas em estudos clínicos (0,1 a 1,0 mcg/ml). Os estudos de farmacocinética em animais e humanos demonstraram que a tigeciclina se distribui rapidamente para os tecidos. Em ratos que receberam doses únicas ou múltiplas da 14C-tigeciclina, a radioatividade foi bem-distribuída na maioria dos tecidos, com a maior exposição global nos ossos, na medula óssea, na tireóide, no rim, no baço e nas glândulas salivares.
Em humanos, o volume de distribuição da tigeciclina no estado de equilíbrio foi em média de 500 a 700 litros (7 a 9 l/kg), indicando que a tigeciclina é amplamente distribuída do volume plasmático para os tecidos humanos. Dois estudos avaliaram o perfil farmacocinético da tigeciclina no estado de equilíbrio em tecidos específicos ou fluidos de indivíduos saudáveis que receberam tigeciclina 100mg seguida de 50mg a cada 12 horas. Em um estudo em lavado broncoalveolar, a AUC 0-12h (134 mcg�h/ml) da tigeciclina nas células alveolares foi aproximadamente 77,5 vezes mais elevada que a observada no soro desses indivíduos e a AUC 0-12h (2,28 mcg�h/ml) no fluido do revestimento epitelial foi aproximadamente 32% maior que a sérica. Em um estudo em bolha cutânea, a AUC 0-12h (1,61 mcg�h/ml) da tigeciclina no líquido de bolha cutânea foi aproximadamente 26% menor que a AUC 0-12h sérica nesses indivíduos.Em um estudo de dose única, tigeciclina 100mg foi administrada a indivíduos antes de se submeterem a cirurgia eletiva ou procedimento médico de extração de tecido. As concentrações teciduais em 4 horas após a administração da tigeciclina foram medidas nas seguintes amostras de tecido e fluido: vesícula biliar, pulmão, cólon, líquido sinovial e ossos. A tigeciclina atingiu concentrações maiores nos tecidos do que no soro na vesícula biliar (38 vezes, n=6), pulmão (8,6 vezes, n=1) e cólon (2,1 vezes, n=5). A concentração da tigeciclina nesses tecidos após doses múltiplas ainda não foi estudada. Metabolismo: a tigeciclina não é amplamente metabolizada. Os estudos in vitro com a tigeciclina utilizando microssomos hepáticos, cortes de fígado e hepatócitos de humanos resultaram apenas na formação de traços de metabólitos.Em voluntários saudáveis do sexo masculino tratados com a 14C-tigeciclina, a tigeciclina foi a principal substância marcada com 14C recuperada na urina e nas fezes, mas também estavam presentes um glicuronídeo, um metabólito N-acetil e um epímero da tigeciclina (cada um em quantidade inferior a 10% da dose administrada). Eliminação: a recuperação da radioatividade total nas fezes e na urina após a administração da 14C-tigeciclina indica que 59% da dose é eliminada por excreção biliar/fecal e 33%, na urina. De um modo geral, a via de eliminação primária da tigeciclina é a excreção biliar da tigeciclina inalterada. A glicuronidação e a excreção renal da tigeciclina inalterada representam vias secundárias. Populações Especiais.Insuficiência Hepática: em um estudo que compara 10 pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh A), 10 pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) e 5 com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) a 23 indivíduos controle saudáveis pareados por idade e peso, a disposição farmacocinética da dose única da tigeciclina não sofreu alteração nos pacientes com insuficiência hepática leve. No entanto, a depuração sistêmica da tigeciclina foi reduzida em 25% e a sua meia-vida prolongada em 23% nos pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B). Além disso, a depuração sistêmica da tigeciclina foi reduzida em 55% e sua meia-vida prolongada em 43% nos pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C). Com base no perfil farmacocinético da tigeciclina, não há justificativa para ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Child Pugh A e B). No entanto, em pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C), a dose da tigeciclina deve ser reduzida para 100mg seguida de 25mg a cada 12 horas.Os pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) devem ser tratados com cautela e monitorados quanto à resposta ao tratamento (Ver Posologia, Uso em pacientes com insuficiência hepática). Insuficiência renal: um estudo de dose única comparou seis indivíduos com insuficiência renal grave (depuração de creatinina ClCr = 30ml/min), quatro pacientes com doença renal em estágio terminal tratados com a tigeciclina 2 horas antes da hemodiálise, quatro pacientes com doença renal em estágio terminal tratados com a tigeciclina após a hemodiálise e seis indivíduos controle saudáveis. O perfil farmacocinético da tigeciclina não foi alterado em nenhum dos grupos de pacientes com insuficiência renal, e a tigeciclina não foi eliminada por hemodiálise. Não é necessário ajustar a dose da tigeciclina em pacientes com insuficiência renal ou nos submetidos a hemodiálise (Ver Posologia, Uso em pacientes com insuficiência renal).Idosos: não foram observadas diferenças globais na farmacocinética entre os indivíduos idosos saudáveis (n=15, idade de 65-75; n=13, idade > 75) e os indivíduos mais jovens (n=18) que receberam uma dose única de 100mg de tigeciclina. Portanto, não é necessário ajustar a dose de acordo com a idade. Crianças: a farmacocinética da tigeciclina em pacientes com menos de 18 anos ainda não foi estabelecida. Sexo: em uma análise agrupada de 38 mulheres e 298 homens que participaram de estudos de farmacologia clínica, não houve diferença significativa na depuração média da tigeciclina (� DP) entre as mulheres (20,7� 6,5 l/h) e os homens (22,8� 8,7 l/h). Portanto, não é necessário ajustar a dose de acordo com o sexo.Raça: em uma análise agrupada de 73 indivíduos asiáticos, 53 negros, 15 hispânicos, 190 brancos e 3 indivíduos classificados como de "outras raças" que participaram de estudos de farmacologia clínica, não houve diferença significativa na depuração média da tigeciclina (� DP) entre os asiáticos (28,8� 8,8 l/h), negros (23,0� 7,8 l/h), hispânicos (24,3� 6,5 l/h), brancos (22,1� 8,9 l/h) e de "outras raças" (25,0� 4,8 l/h). Portanto, não é necessário ajustar a dose de acordo com a raça. RESULTADOS DE EFICÁCIA. Infecções da Pele e Anexos Complicadas: a tigeciclina foi avaliada em adultos para o tratamento de infecções da pele e anexos complicadas (cSSSI) em dois estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por medicamento ativo, multinacionais e multicêntricos. Esses estudos compararam a tigeciclina (em dose inicial IV de 100mg seguida de 50mg a cada 12 horas) com a vancomicina (1g IV a cada 12 horas)/aztreonam (2 g IV a cada 12 horas) por 5 a 14 dias.Foram admitidos nos estudos pacientes com infecções em tecido mole profundo complicadas, incluindo infecções de ferida e celulite (= 10 cm, que requer cirurgia/drenagem ou com doença subjacente complicada), abscessos de grande porte, úlceras infectadas e queimaduras. O parâmetro primário de eficácia foi a resposta clínica na visita do teste de cura nas populações co-primárias de pacientes clinicamente avaliáveis (CA) e intenção de tratamento modificada clinicamente (c-mITT).

Infecções Intra-Abdominais Complicadas: a tigeciclina foi avaliada em adultos no tratamento de infecções intra-abdominais complicadas (cIAI) em dois estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por medicamento ativo, multinacionais e multicêntricos.
Esses estudos compararam a tigeciclina (na dose inicial IV de 100mg seguida de 50mg a cada 12 horas) com imipenem/cilastatina (500mg IV a cada 6 horas) por 5 a 14 dias. Foram admitidos nos estudos pacientes com diagnósticos complicados incluindo apendicite, colecistite, diverticulite, perfuração gástrica/duodenal, abscesso intra-abdominal, perfuração do intestino e peritonite. O parâmetro primário de eficácia foi a resposta clínica na visita do teste de cura para as populações co-primárias de pacientes microbiologicamente avaliáveis (MA) e intenção de tratamento microbiologicamente modificada (m-mITT).

DADOS PRÉ-CLÍNICOS DE SEGURANÇA. Carcinogenicidade: não foram realizados estudos de sobrevida em animais para avaliar o potencial carcinogênico da tigeciclina.
Mutagenicidade: não foi encontrado potencial mutagênico nem clastogênico em uma bateria de testes, incluindo o teste de aberração cromossômica in vitro em células de ovário de hamster chinês (CHO), o teste de mutação em células CHO (locus HGRPT), os ensaios in vitro de mutação em células de linfoma de camundongos e o teste em micronúcleos in vivo. Comprometimento da Fertilidade: a tigeciclina não alterou o acasalamento nem a fertilidade de ratos nas exposições a até 4,7 vezes a dose diária humana com base na AUC. Em ratas, não houve efeitos relacionados ao composto sobre os ovários ou os ciclos estrais nas exposições a até 4,7 vezes a dose diária humana com base na AUC. Outros: foram observadas diminuições de eritrócitos, reticulócitos, leucócitos e plaquetas, em associação à hipocelularidade da medula óssea, com a tigeciclina nas exposições 8,1 vezes e 9,8 vezes a dose diária humana com base na AUC em ratos e cães, respectivamente. Mostrou-se que essas alterações são reversíveis após duas semanas de administração.A administração intravenosa em bolus da tigeciclina foi associada a uma resposta de histamina nos estudos pré-clínicos. Esses efeitos foram observados nas exposições 14,3 e 2,8 vezes a dose diária humana com base na AUC em ratos e cães, respectivamente. Não foram observadas evidências de fotossensibilidade em ratos após a administração da tigeciclina.
Indicações.

TYGACIL (tigeciclina) é indicado para o tratamento de infecções causadas pelos microrganismos sensíveis mencionados abaixo, nas condições clínicas relatadas a seguir em pacientes com idade maior ou igual a 18 anos: Infecções da pele e anexos complicadas causadas por Escherichia coli, Enterococcus faecalis (apenas isolados sensíveis à vancomicina), Staphylococcus aureus (isolados resistentes e sensíveis à meticilina), Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus (inclui S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus), Streptococcus pyogenes e Bacteroides fragilis. Infecções intra-abdominais complicadas causadas por Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis (apenas isolados sensíveis à vancomicina), Staphylococcus aureus (apenas isolados sensíveis à meticilina), Streptococcus anginosus (inclui S. anginosus, S. intermedius e S.constellatus), Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens e Peptostreptococcus micros. Devem ser coletadas amostras adequadas para exame bacteriológico com o intuito de isolar e identificar o microrganismo causador e determinar a sua sensibilidade à tigeciclina. TYGACIL (tigeciclina) pode ser iniciado como monoterapia empírica antes dos resultados desses testes serem conhecidos. Para reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes ao medicamento e manter a eficácia do TYGACIL (tigeciclina) e outros agentes antibacterianos, o TYGACIL (tigeciclina) deve ser usado exclusivamente para tratar infecções comprovadamente causadas ou com fortes suspeitas de serem causadas por bactérias sensíveis. Assim que disponíveis, as informações da cultura e da sensibilidade devem ser consideradas na seleção ou na modificação da terapia antibactericana. Na ausência desses dados, a epidemiologia local e os padrões de sensibilidade podem contribuir para a seleção empírica da terapia.

Contra-indicações.

A tigeciclina é contra-indicada para uso em pacientes com hipersensibilidade conhecida à tigeciclina.

Precauções.

Como ocorre com outros antibióticos, o uso desse medicamento pode resultar no crescimento exagerado de microrganismos resistentes, inclusive de fungos. Os pacientes devem ser atentamente acompanhados durante o tratamento. Se ocorrer superinfecção, as medidas adequadas devem ser adotadas. GRAVIDEZ: a tigeciclina pode causar danos ao feto quando administrada a mulheres grávidas. Os resultados dos estudos em animais indicam que a tigeciclina atravessa a placenta e é encontrada em tecidos fetais. Foram observadas com a tigeciclina diminuição do peso fetal em ratos e coelhos (associados com atrasos na ossificação) e perda de fetos em coelhos. A tigeciclina não foi teratogênica em ratos ou coelhos. Nos estudos pré-clínicos de segurança, a tigeciclina marcada com 14C atravessou a placenta e foi encontrada em tecidos fetais, incluindo estruturas ósseas fetais.A administração da tigeciclina foi associada a pequenas reduções do peso fetal e aumento da incidência de anormalidades ósseas secundárias (atrasos na ossificação óssea) em exposições de 4,7 vezes e 1,1 vez a dose diária humana com base na AUC em ratos e coelhos, respectivamente. Foi observada maior incidência de perda de fetos em exposições 1,1 vez a dose diária humana com base na AUC em coelhos, nas doses que provocam toxicidade materna mínima. Não há estudos adequados e bem-controlados da tigeciclina em mulheres grávidas. A tigeciclina deve ser usada durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais ao feto. O uso da tigeciclina ainda não foi avaliado durante o trabalho de parto e o parto. ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA OU DO CIRURGIÃO-DENTISTA. LACTAÇÃO: os resultados dos estudos em animais com a tigeciclina marcada com 14C indicam que a tigeciclina é excretada rapidamente no leite de ratas lactantes.Compatível com a biodisponibilidade oral limitada da tigeciclina, a exposição sistêmica à tigeciclina é pequena ou inexistente nos filhotes lactentes como conseqüência da exposição através do leite materno. Não se sabe se esse medicamento é excretado no leite materno humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno, deve-se ter cautela ao administrar a tigeciclina a mulheres lactantes (Ver ADVERTÊNCIAS). EFEITOS SOBRE AS ATIVIDADES QUE REQUEREM CONCENTRAÇÃO E DESEMPENHO: a tigeciclina pode causar tontura (Ver Reações Adversas), o que pode prejudicar a capacidade de dirigir e/ou operar máquinas. ABUSO E DEPENDÊNCIA: o abuso e a dependência do medicamento ainda não foram demonstrados e são improváveis. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO. USO PEDIÁTRICO: A segurança e a eficácia em pacientes com menos de 18 anos ainda não foram estabelecidas.Portanto, não se recomenda o uso em pacientes com menos de 18 anos (Ver Advertências). USO GERIÁTRICO: Do número total de indivíduos que receberam a tigeciclina nos estudos clínicos de Fase 3 (n=1.415), 278 tinham 65 anos ou mais e 110 tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças globais inesperadas na segurança ou na eficácia entre esses indivíduos e os mais jovens, mas não é possível excluir uma maior sensibilidade a eventos adversos em alguns indivíduos mais idosos.

Advertências.

Os antibióticos da classe das glicilciclinas apresentam estrutura semelhante à das tetraciclinas. Assim, a tigeciclina deve ser administrada com cautela a pacientes com hipersensibilidade conhecida aos antibióticos da classe das tetraciclinas. Os resultados dos estudos com a tigeciclina em ratos demonstraram manchas nos ossos. A tigeciclina pode ser associada a manchas permanentes nos dentes de humanos durante o desenvolvimento dos dentes. A colite pseudomembranosa já foi relatada com praticamente todos os agentes antibacterianos e sua gravidade pode variar de leve a potencialmente fatal. Portanto, é importante considerar esse diagnóstico em pacientes que apresentam diarréia após a administração de qualquer agente antibacteriano.

Interações.

A tigeciclina (100mg seguidos de 50mg a cada 12 horas) e a digoxina (0,5mg seguido de 0,25mg a cada 24 horas) foram administradas concomitantemente a indivíduos saudáveis em um estudo de interação medicamentosa. A tigeciclina diminuiu discretamente a Cmáx da digoxina em 13%, mas não alterou a AUC nem a depuração da digoxina. Essa pequena alteração da Cmáx não alterou os efeitos farmacodinâmicos da digoxina no estado de equilíbrio medidos pelas alterações nos intervalos de ECG. Além disso, a digoxina não alterou o perfil farmacocinético da tigeciclina. Portanto, não é necessário ajustar a dose quando a tigeciclina for administrada com a digoxina. A administração concomitante da tigeciclina (100mg seguidos de 50mg a cada 12 horas) com a varfarina (dose única de 25mg) a indivíduos saudáveis resultou em diminuição da depuração da R-varfarina e da S-varfarina de 40% e 23% e um aumento da AUC de 68% e 29%, respectivamente.A tigeciclina não alterou significativamente os efeitos da varfarina sobre a razão de normatização internacional (International Normalized Ratio - INR) aumentada. Além disso, a varfarina não afetou o perfil farmacocinético da tigeciclina. No entanto, o tempo de protrombina ou outro teste de anticoagulação adequado deve ser monitorado caso a tigeciclina seja administrada com a varfarina. Os estudos in vitro em microssomos hepáticos humanos indicam que a tigeciclina não inibe o metabolismo mediado por qualquer uma das 6 isoenzimas do citocromo CYP450 mencionadas a seguir: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Dessa forma, não é de se esperar que a tigeciclina altere o metabolismo dos medicamentos metabolizados por essas enzimas. Além disso, como a tigeciclina não é amplamente metabolizada, não é de se esperar também que a depuração da tigeciclina seja afetada por medicamentos que inibem ou induzem a atividade dessas isoenzimas do CYP450. O uso concomitante de antibióticos e contraceptivos orais pode fazer com que os contraceptivos orais sejam menos eficazes.Interferência com Exames Laboratoriais e Outros Exames Diagnósticos: não há relato de interação do medicamento com exames laboratoriais.

Conservação.

Antes da reconstituição: conservar em temperatura ambiente (entre 15�C e 30�C). Após a reconstituição, deve ser armazenado na bolsa para infusão intravenosa em temperatura ambiente por até 6 horas ou sob refrigeração (entre 2�C e 8�C) por até 24 horas.

Reações adversas.

A freqüência das reações adversas está apresentada nas seguintes categorias: Muito Comum: = 10%. Comum: = 1% e < 10%. Incomum: = 0,1% e < 1%. Rara: < 0,01% e < 0,1%. Muito Rara: < 0,01%. Nos pacientes que receberam a tigeciclina, as seguintes reações adversas foram relatadas:

Os eventos adversos mais comuns decorrentes do tratamento relacionados ao medicamento, conforme avaliado pelos investigadores, nos pacientes tratados com a tigeciclina foram náusea, 20,4% (12,9% leve; 6,6% moderada; 0,8% grave) e vômitos, 13,5% (8,3% leves; 4,5% moderados; 0,6% graves). No geral, náuseas ou vômitos ocorreram no início do tratamento (Dias 1-2). A descontinuação da tigeciclina foi mais freqüentemente associada à náusea (1,3%) e vômito (1,0%).

Posologia.

O esquema posológico recomendado para a tigeciclina é dose inicial de 100mg, seguida de 50mg a cada 12 horas. As infusões intravenosas (IV) da tigeciclina devem ser administradas por um período de aproximadamente 30 a 60 minutos a cada 12 horas. A duração recomendada do tratamento com a tigeciclina para infecções da pele e anexos complicadas ou infecções intra-abdominais complicadas é de 5 a 14 dias. A duração da terapia deve ser definida com base na gravidade e no local da infecção e de acordo com o progresso clínico e bacteriológico do paciente. Uso em Pacientes com Insuficiência Renal: não é necessário ajustar a dose da tigeciclina em pacientes com insuficiência renal ou submetidos à hemodiálise. Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática: não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (Child Pugh A e B). Com base no perfil farmacocinético da tigeciclina em pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C), a dose da tigeciclina deve ser alterada para 100mg seguida de 25mg a cada 12 horas.Os pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) devem ser tratados com cautela e monitorados quanto à resposta ao tratamento. Uso em crianças: a segurança e a eficácia em pacientes com menos de 18 anos ainda não foram estabelecidas. Portanto, não se recomenda o uso em pacientes com menos de 18 anos. Uso em idosos: não é necessário ajustar a dose em pacientes idosos. Raça e sexo: não é necessário ajustar a dose de acordo com a raça ou o sexo.

Modo de usar.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO. Modo de administração: infusão intravenosa. Manuseio: o pó liófilo deve ser reconstituído com 5,3ml de Solução de cloreto de sódio a 0,9%, USP, ou Solução de dextrose a 5%, USP, para atingir a concentração de 10mg/ml de tigeciclina. O frasco-ampola deve ser agitado delicadamente com movimentos circulares até o medicamento se dissolver. Em seguida, 5ml da solução reconstituída deve ser retirada imediatamente do frasco-ampola e adicionada a uma bolsa para infusão IV de 100ml. Para uma dose de 100mg, reconstituir dois frascos-ampolas e transferir para uma bolsa IV de 100ml. (Observação: O frasco-ampola contém um excedente de 6%. Assim, 5ml da solução reconstituída equivale a 50mg do medicamento). A solução reconstituída deve ter a coloração amarela a alaranjada; caso contrário, a solução deve ser desprezada. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a material particulado e alterações de cor (p. ex., cor verde ou preta) antes da administração.A tigeciclina pode ser administrada por via intravenosa através de um equipo em Y. Se o mesmo equipo intravenoso for utilizado para a infusão seqüencial de vários medicamentos, o equipo deve ser lavado antes e depois da infusão da tigeciclina com Solução de cloreto de sódio a 0,9%, USP, ou Solução de dextrose a 5%, USP. A infusão deve ser administrada com uma solução compatível com a tigeciclina e com qualquer outro(s) medicamento(s) administrado(s) por esse equipo intravenoso que seja compatível (ver item a seguir). Compatibilidades, incompatibilidades: as soluções intravenosas compatíveis incluem a Solução de cloreto de sódio a 0,9%, USP e a Solução de dextrose a 5%, USP. A tigeciclina é compatível com os seguintes medicamentos ou diluentes quando administrados simultaneamente pelo mesmo equipo intravenoso: dobutamina, cloridrato de dopamina, Ringer Lactato, cloridrato de lidocaína, cloreto de potássio, cloridrato de ranitidina e teofilina.Os seguintes medicamentos não devem ser administrados simultaneamente pelo mesmo equipo da tigeciclina: anfotericina B, clorpromazina, metilprednisolona e voriconazol.

Superdosagem.

Não estão disponíveis informações específicas sobre o tratamento da superdosagem da tigeciclina. A administração intravenosa da tigeciclina na dose única de 300mg em infusão de 60 minutos em voluntários saudáveis resultou em aumento da incidência de náusea e vômito. Nos estudos de toxicidade de dose única IV conduzidos com a tigeciclina em camundongos, a dose letal (DL 50) mediana estimada foi de 124mg/kg em machos e 98mg/kg em fêmeas. Em ratos, a DL 50 estimada foi de 106mg/kg em ambos os sexos. A tigeciclina não é eliminada em quantidades significativas por hemodiálise.

Produto novo.

ATENÇÃO: este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, podem ocorrer efeitos indesejáveis não conhecidos. Se isto ocorrer, o médico responsável deve ser comunicado.