PUREGON

Indutor da ovulação

Uso adulto.

Apresentações.

Solução injetável. Cartucho com 1 frasco-ampola de 0,5ml com 50,100, 150 ou 200UI.

Composição.

Cada frasco-ampola contém: betafolitrofina 50, 100, 150 ou 200UI. Veículo (sacarose, citrato de sódio, L-metionina, polissorbato, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, água para injeção) q.s.p. 0,5ml. Isto corresponde a 100, 200, 300 ou 400UI/ml. Uma ampola contém 5, 10, 15 ou 20mcg de proteína (bioatividade específica in vivo igual aproximadamente 10.000UI de FSH/mg de proteína).

Informações técnicas.

Propriedades farmacodinâmicas: grupo farmacoterapêutico: gonadotrofinas. PUREGON contém FSHrec produzido pela técnica de DNA recombinante, usando-se uma linhagem de células de ovário de Hamster chinês transfectada com genes de FSH humano. A seqüência de aminoácidos principal é idêntica à do FSH humano natural. Existem pequenas diferenças na estrutura da cadeia de carboidratos. O FSH é indispensável no crescimento, na maturação folicular e na produção de esteróides gonadais. Na mulher a quantidade de FSH é determinante para o início e duração do desenvolvimento folicular e, em conseqüência, no tempo que levam para amadurecer e no número de folículos que atingem a maturidade. Portanto, PUREGON pode ser utilizado para estimular o desenvolvimento folicular e a produção de esteróides em casos selecionados de alterações da função gonadal. Além disso, PUREGON pode ser utilizado para promover o desenvolvimento folicular múltiplo em programas de reprodução assistida |por exemplo, fertilização in vitro/transferência de embriões (FIV/TE), transferência intratubária de gametas ou zigotos (GIFT/ZIFT) e injeção intracitoplasmática de espermatozóides (ICSI)|. O tratamento com PUREGON é geralmente seguido pela administração de hCG para induzir a fase final da maturação folicular, retomada da meiose e ruptura do folículo.

Propriedades farmacocinéticas: após a administração intramuscular ou subcutânea de PUREGON, os níveis máximos de FSH são alcançados em aproximadamente 12 horas. Por causa da liberação prolongada e da meia-vida de eliminação relativamente alta, de aproximadamente 40 horas (variando de 12 a 70 horas), os níveis de FSH permanecem elevados durante 24-48 horas.Devido a meia-vida de eliminação relativamente longa, as concentrações de FSH no plasma são de aproximadamente 1,5-2,5 vezes maiores após a administração repetida da mesma dose do que após a administração única, o que aumenta a capacidade de alcançar as concentrações terapêuticas. Não existem diferenças farmacocinéticas significativas entre a administração subcutânea e a intramuscular de PUREGON. Ambas têm biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 77%. Como o FSHrec é bioquimicamente muito similar ao FSH endógeno humano, ele é distribuído, metabolizado e excretado da mesma forma.

Indicações.

PUREGON está indicado no tratamento da infertilidade feminina nas seguintes situações: anovulação (inclusive doença policística ovariana), em mulheres que se mostraram não responsivas ao tratamento com citrato de clomifeno. Hiperestimulação ovariana controlada para induzir o desenvolvimento de múltiplos folículos em programas de reprodução assistida |por exemplo, fertilização in vitro/transferência de embriões (FIV/TE) e transferência intratubária de gametas ou zigotos (GIFT/ZIFT) e injeção intracitoplasmática de espermatozóide (ICSI)|.

Contra-indicações.

PUREGON é contra-indicado nos casos de: tumores de ovário, mama, útero, hipófise e hipotálamo. Gravidez e lactação. Sangramento vaginal não diagnosticado. Hipersensibilidade a qualquer componente de PUREGON. Falência ovariana primária. Cistos ovarianos ou ovários aumentados, não relacionados com doença policística ovariana. Malformações dos órgãos sexuais incompatíveis com a gravidez. Miomas uterinos incompatíveis com a gravidez.

Precauções.

A presença de endocrinopatias não gonadais, não controladas (por exemplo: distúrbios da tireóide, adrenal e hipófise), deve ser excluída. Nos casos de gravidez que ocorrem após indução da ovulação com preparações gonadotróficas, existe um risco maior de ocorrer gestação múltipla. A primeira injeção de PUREGON deve ser realizada somente sob supervisão médica direta. Uma vez que mulheres inférteis submetidas a reprodução assistida e particularmente FIV freqüentemente apresentam anormalidades tubáreas, a freqüência de gravidez ectópica pode estar aumentada. Portanto, é importante a realização de um exame ultra-sonográfico precoce para confirmar se a gravidez é intra-uterina. As taxas de abortamento em mulheres submetidas a técnicas de reprodução assistida são maiores do que na população normal.

Hiperestimulação não desejada: durante o tratamento deve-se realizar uma avaliação ultra-sonográfica do desenvolvimento folicular e determinar os níveis de estrógenos antes do tratamento e a intervalos regulares durante o mesmo, pois além do desenvolvimento de um alto número de folículos, os níveis de estradiol podem aumentar muito rapidamente, mais que o dobro ao dia durante 2 ou 3 dias seguidos e, possivelmente, alcançar valores excessivamente altos. O diagnóstico da hiperestimulação ovariana pode ser confirmado por ultra-som. Se ocorrer a hiperestimulação indesejada (não como parte de hiperestimulação ovariana controlada em programas de reprodução assistida), deve-se suspender imediatamente a administração de PUREGON. Nesse caso, a gravidez deve ser evitada e não deve ser administrada a gonadotrofina coriônica humana (hCG), porque ela pode induzir, em adição à ovulação múltipla, a síndrome da hiperestimulação ovariana. Os sintomas clínicos da síndrome da hiperestimulação ovariana leve são dor abdominal, náuseas, diarréia e leve a moderado aumento dos ovários e cistos ovarianos. Em casos raros, pode ocorrer a síndrome da hiperestimulação ovariana grave, que pode causar risco de vida. Caracteriza-se por cistos ovarianos grandes (com tendência à ruptura), ascite, freqüentemente hidro-tórax e ganho de peso. Em raras situações, processos tromboembólicos foram associados à terapia com gonadotrofinas. Isso também pode acontecer com PUREGON /hCG. Mulheres com reconhecidos fatores de risco para trombose, com história pessoal ou familiar de obesidade grave (Índice de massa corpórea > 30kg/m ²) ou trombofilia estabelecida, podem ter um aumento de risco de processos tromboembólicos venoso ou arterial após tratamento com gonadotrofinas, mesmo sem Síndrome de Hiperestimulação Ovariana (SHO) concomitante. Nessas mulheres o benefício do tratamento FIV deve ser avaliado frente aos riscos. Deve-se notar, entretanto, que a gravidez por si só também leva a um aumento do risco de trombose.

Gravidez e lactação.

PUREGON não deve ser utilizado durante a gravidez e a lactação.

Interações.

O uso concomitante de PUREGON e citrato de clomifeno pode aumentar a resposta folicular. Após a dessensibilização hipofisária induzida por um agonista GnRH, pode ser necessária uma dose maior de PUREGON para produzir uma resposta folicular adequada. Este produto não deve ser misturado a outros produtos injetáveis, uma vez que não há estudos de compatibilidade.

Reações adversas.

A hiperestimulação ovariana indesejada foi observada em 5% das pacientes tratadas com PUREGON. Sintomas característicos dessas condições já foram descritos (veja Precauções). A utilização de PUREGON tanto por via IM ou SC pode levar a reações no local da aplicação como ardor, dor, eritema, inchaço e prurido, a maioria dos quais de leve intensidade. Reações generalizadas não têm sido observadas. Formação de anticorpos anti betafolitrofina ou de proteínas derivadas da célula hospedeira não tem sido reportada durante a terapia. Um leve aumento do risco de gravidez ectópica e gravidez múltipla têm sido observado. Em raras circunstâncias, tromboembolismo têm sido associado à outras terapias com menotrofina/gonadotrofina. Isso pode ocorrer com a terapia PUREGON/hCG.

Posologia.

O tratamento com PUREGON deve ser iniciado sob supervisão de um médico especialista em tratamento de problemas de fertilidade. Existem grandes variações inter e intra-individuais na resposta dos ovários às gonadotrofinas exógenas; por isso, é impossível estabelecer um esquema de dosagem uniforme. Portanto, o ajuste deve ser feito individualmente, dependendo da resposta do ovário. Para isso, é necessário fazer a monitorização através de ultra-sonografias e através dos níveis de estradiol.  PUREGON pode ser administrado de forma isolada ou em combinação com análogo de GnRH para evitar luteinização prematura.No último caso, especialmente quando usar um agonista de GnRH, uma dose de tratamento total mais alta de PUREGON pode ser necessária para atingir uma resposta folicular adequada. A experiência clínica com PUREGON é baseada em até 3 ciclos de tratamento nas duas indicações. A experiência em FIV indica que, em geral, a taxa de sucesso do tratamento permanece estável durante as primeiras 4 tentativas e declina gradualmente daí em diante.

Anovulação: em geral, é recomendado um esquema de tratamento seqüencial, geralmente iniciado com a administração diária de 50UI de PUREGON, dose que deve ser mantida durante no mínimo 7 dias. Se não for detectada uma resposta dos ovários, a dose deve ser incrementada gradualmente até o crescimento folicular e/ou os níveis de estradiol indicarem uma resposta farmacodinâmica adequada. É considerada ótima a velocidade de aumento da ordem de 40-100% ao dia. A dose eficaz diária é então mantida até que sejam atingidas as condições de pré-ovulação. As condições pré-ovulatórias são atingidas quando há evidência ultra-sonográfica de um folículo dominante de pelo menos 18mm de diâmetro e/ou quando os níveis de estradiol plasmático de 300-900 picogramas/ml (1.000-3.000 pmol/l) são atingidos. Normalmente, 7 a 14 dias de tratamento são suficientes para atingir este nível. A administração de PUREGON é então interrompida e pode-se induzir a ovulação, administrando-se hCG. Se o número de folículos responsivos for muito alto ou os níveis de estradiol aumentarem muito rapidamente, mais que o dobro ao dia durante 2 ou 3 dias consecutivos, a dose diária deverá ser diminuída. Como os folículos com mais de 14mm podem produzir gravidez, múltiplos folículos pré-ovulatórios com mais de 14mm aumentam o risco de gravidez múltipla. Nesse caso, deve-se suspender a hCG para evitar gestações múltiplas. Hiperestimulação controlada do ovário em programas de reprodução assistida: vários protocolos de estimulação podem ser empregados. Geralmente uma dose inicial de 100-200UI é recomendada pelo menos para os primeiros quatro dias de estimulação.Daí em diante, a dose deve ser ajustada individualmente, baseada na resposta ovariana. Estudos clínicos demonstraram que dosagens de manutenção, variando entre 100-300UI, por seis a doze dias são suficientes, embora tratamentos mais longos possam ser necessários. PUREGON pode ser usado isoladamente ou em combinação com agonista GnRH para prevenir a luteinização prematura. Nesse último caso, um tratamento com dose total maior pode ser necessário para atingir uma resposta folicular adequada. A maturação dos folículos é monitorada por ultra-sonografia e pelos níveis plasmáticos de estradiol. Quando a avaliação ultra-sonográfica indica a presença de, ao menos, três folículos de 16-20mm, e a resposta de estradiol é boa |níveis plasmáticos de aproximadamente 300-400 picogramas/ml (1.000-1.300pmol/l) para cada folículo com um diâmetro maior que 18mm|, faz-se a indução da fase final da maturação folicular administrando-se hCG. A recuperação dos oócitos é realizada após 34 a 35 horas.

Administração e modo de usar:

Para prevenir injeções dolorosas e minimizar o refluxo no local da injeção, PUREGON deve ser lentamente administrado por via intramuscular ou subcutânea. O local da injeção subcutânea deve ser alternado para prevenir a ocorrência de lipoatrofia.

As injeções subcutâneas de PUREGON podem ser administradas pela paciente ou pelo parceiro, desde que as instruções necessárias sejam dadas pelo médico.

Superdosagem.

Não existem dados sobre toxicidade aguda de PUREGON em seres humanos, mas a toxicidade aguda de PUREGON e de preparações com gonadotrofina urinária, em estudos em animais, mostrou-se muito baixa. Foi demonstrado que uma dose muito alta de FSH pode conduzir à hiperestimulação dos ovários.