APRESENTAÇÃO

LISODREN é apresentado em frascos com 100 comprimidos.

USO PEDIÁTRICO OU ADULTO

LISODREN COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de LISODREN contém 500mg de mitotano.
Ingredientes inativos: celulose microcristalina, polietilenoglicol, amido de milho e dióxido de silício.

LISODREN INFORMAÇÕES AO PACIENTE


Devido ao fato deste produto apresentar emprego específico em neoplasias malígnas, e ser manipulado por pessoal treinado, o item INFORMAÇÕES AO PACIENTE não consta da bula, uma vez que estas serão fornecidas pelo médico assistente conforme necessário.


INFORMAÇÕES TÉCNICAS


LISODREN DESCRIÇÃO

O LISODREN (mitotano) é um agente quimioterápico oral, melhor conhecido por seu nome comun, o, p'- DDD, e é, quimicamente, o 1,1-dicloro-2-(o-clorofenil)-2-(p-clorofenil) etano.

A estrutura química é a seguinte:



O LISODREN é um sólido granular branco composto de cristais incolores; é insípido e tem um odor aromático leve e agradável. É solúvel em etanol, iso- octano e tetracloreto de carbono. Seu peso molecular é 320,05.


LISODREN AÇÃO


O LISODREN pode ser melhor descrito como agente citotóxico supra- renal
, embora possa provocar inibição da supra-renal; aparentemente sem destruição celular. Seu mecanismo bioquímico de ação é desconhecido. Segundo os dados disponíveis sugere-se que a droga modifica o metabolismo periférico de esteróides, assim como suprime diretamente o córtex supra-renal.
A administração de LISODREN altera o metabolismo extra-adrenal do cortisol no homen, levando a uma redução de 17-hidrocorticosteróides mensuráveis, embora os níveis plasmáticos de corticosteróides não venham a se reduzir. A droga, aparentemente, provoca uma formação maior de 6-beta-hidroxilcortisol.
Dados obtidos de pacientes portadores de carcinoma da supra- renal indicam que cerca de 40% de uma dose oral do LISODREN é absorvida e aproximadamente 10% é recuperada na urina na forma de um metabólito solúvel em água. Uma quantidade variável do metabólito (1 a 17%) é excretada na bile e o restante é aparentemente armazenado nos tecidos.
Após a interrupção do LISODREN, a meia- vida plasmática terminal tem variado de 18 a 159 dias. Na maioria dos pacientes, os níveis sanguíneos tornaram-se indetectáveis após seis a nove semanas. Os dados de autópsia forneceram evidências de que o LISODREN é encontrado na maioria dos tecidos do corpo, entretanto, os tecidos gordurosos são o local principal de armazenamento.
O LISODREN é convertido em um metabólito solúvel em água, não sendo encontrada a droga inalterada nem na urina e nem na bile.

LISODREN INDICAÇÕES

O LISODREN é indicado no tratamento de carcinoma inoperável do cortex supra- renal, seja do tipo funcional ou não funcional.

LISODREN CONTRA-INDICAÇÕES


O LISODREN NÃO DEVE SER ADMINISTRADO A INDIVÍDUOS QUE TENHAM DEMONSTRADO HIPERSENSIBILIDADE PRÉVIA À DROGA.

LISODREN ADVERTÊNCIAS

O lisodren (mitotano) deve ser administrado sob a supervisão de um médico qualificado e experiente no uso de agentes quimioterápicos contra o câncer.
O lisodren deve ser interrompido temporariamente de forma imediata, após choque ou trauma grave, uma vez que a supressão supra- renal é a sua ação primária.

Devem ser também administrados esteróides exógenos em tais circunstâncias, uma vez que a glândula supra- renal deprimida poderá não iniciar imediatamente a secreção de esteróides.

O lisodren deve ser administrado com cuidado a pacientes com moléstia hepática que não sejam por lesões metastáticas do córtex supra- renal, visto que o metabolismo do lisodren pode sofrer interferência e a droga poderá acumular-se.

Todo tecido tumoral existente, se possível, deverá ser cirurgicamente removido das grandes massas metastáticas antes de ser instituída a administração de lisodren. Isto é necessário para minimizar a possibilidade de infarto e hemorragia no tumor devido ao rápido efeito citotóxico da droga.

A administração contínua prolongada de altas doses de lisodren poderá levar a danos cerebrais e comprometimento de função. Avaliações de comportamento e neurológicas devem ser feitas a intervalos regulares, quando o tratamento contínuo com lisodren exceder a dois anos.

Uma porcentagem substancial dos pacientes tratados demonstram sinais de insuficiência supra- renal. Por isso, aparentemente é necessário manter sob vigilância e instituir a reposição de esteróides nestes pacientes. Entretanto, alguns investigadores têm recomendado que a terapia de reposição de esteróides seja administrada juntamente com lisodren. Demonstrou-se que o metabolismo dos esteróides exógenos é modificado e, consequentemente, podem ser necessárias doses ligeiramente maiores do que as da terapia normal de reposição.

PRECAUÇÕES

Gerais

A insuficiência da supra-renal pode se desenvolver em pacientes tratados com lisodren, devendo ser considerada a reposição de esteróides supra-renais nestes pacientes.

Uma vez que a sedação, letargia, vertigem e outros efeitos colaterais do sistema neervoso central podem ocorrer, os pacientes ambulatoriais devem ser advertidos quanto aos atos de dirigir veículos, operar máquinas e outras atividades perigosas que requeiram estado de alerta mental e físico.

LISODREN INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Têm- se relatado que o LISODREN acelera o metabolismo da  warfarina pelo mecanismo de indução das enzimas microssômicas hepáticas, o que leva a um aumento das necessidades posológicas da warfarina. Assim sendo, os médicos devem acompanhar de perto os pacientes quanto a uma alteração nas necessidades de dosagem do anticoagulante quando o LISODREN for administrado a pacientes fazendo uso de anticoagulantes do tipo cumarina. Em complementação, o LISODREN deve ser administrado com cautela a pacientes recebendo outras drogas susceptíveis à influência da indução das enzimas hepáticas.


CARCINOGÊNESE, MUTAGÊNESE E PREJUÍZO DA FERTILIDADE

Os potenciais carcinogênico e mutagênico do lisodren são desconhecidos. Entretanto, o mecanismo de ação deste composto sugere que ele provavelmente tem menor potencial carcinogênico que outras drogas quimioterápicas citotóxicas



USO NA GRAVIDEZ

NÃO FORAM REALIZADOS ESTUDOS DE REPRODUÇÃO ANIMAL COM O LISODREN. É TAMBÉM DESCONHECIDO SE O LISODREN PODE CAUSAR DANOS FETAIS QUANDO ADMINISTRADO A MULHERES GRÁVIDAS OU SE PODE AFETAR A CAPACIDADE REPRODUTIVA. LISODREN SÓ DEVE SER DADO A MULHERES GRÁVIDAS SE ESTRITAMENTE NECESSÁRIO.


USO NA LACTAÇÃO

NÃO É CONHECIDO SE ESTA DROGA É EXCRETADA NO LEITE MATERNO. COMO MUITAS DROGAS SÃO EXCRETADAS NO LEITE MATERNO E DEVIDO AO POTENCIAL DO MITOTANO EM CAUSAR REAÇÕES ADVERSAS EM LACTENTES, DEVE- SE TOMAR A DECISÃO DE INTERROMPER A AMAMENTAÇÃO OU A DROGA, LEVANDO EM CONSIDERAÇÃO A IMPORTÂNCIA DA DROGA PARA A MÃE.

REAÇÕES ADVERSAS

Uma porcentagem muito alta de pacientes tratados com lisodren tem demonstrado pelo menos um tipo de efeito colateral. Os tipos principais de reações adversas consistem no seguinte:

1. Distúrbios gastrintestinais, que consitem de anorexia, náusea ou vômito, e, em alguns casos, diarréia, ocorrem em cerca de 80% dos pacientes.

2. Ocorrem efeitos colaterais no sistema nervoso central em 40% dos pacientes. Estes consistem principalmente em depressão, manifestada por letargia e sonolência (25%) e tontura ou vertigem (15%).

3. Têm- se verificado toxicidade da pele em cerca de 15% dos casos. As alterações da pele consistem principalmente de erupções transitórias que aparentemente não estão relacionadas com a dose. Em alguns casos, entretanto, este efeito colateral cedeu enquanto os pacientes eram mantidos com a droga sem alteração da dose.


LISODREN POSOLOGIA

O esquema recomendado de tratamento é iniciar  o paciente com 2 a 6 gramas de LISODREN por dia, em doses divididas, 3 ou 4 vezes ao dia. As doses são geralmente aumentadas de forma gradual até 9 a 10g por dia. Se surgirem efeitos colaterais graves, a dose deverá ser reduzida até que seja atingida a dose máxima tolerada. Se o paciente puder tolerar doses mais elevadas e se parecer possível uma resposta clínica melhor, a dose deverá ser aumentada até que interfiram as reações adversas. A experiência tem demonstrado que a dose máxima tolerada (DMT) variará de 2 a 16 gramas por dia, mas tem sido normalmente de 9 a 10 gramas por dia. As doses mais altas usadas nos estudos feitos até hoje foram de 18 a 19 gramas por dia.
O tratamento deve ser instituído no hospital, até que seja atingido um regime de dosagem estável. O tratamento deve ser continuado enquanto forem observados benefícios clínicos. A manutenção da condição clínica ou a diminuição do crescimento de lesões metastáticas podem ser consideradas como benefícios clínicos, se a sua ocorrência puder ser claramente demonstrada.
Se não forem observados benefícios clínicos após três meses da dose máxima tolerada, o caso poderia ser considerado uma falha clínica, entretanto, 10% dos pacientes que demonstraram uma resposta mensurável necessitaram de mais de três meses da DMT. O diagnóstico precoce e a pronta instituição de tratamento aumentam a probabilidade de uma resposta clínica positiva.

A eficácia clínica pode ser demonstrada pela redução da massa tumoral; redução da dor, fraqueza ou anorexia e pela redução dos sinais e sintomas devidos à produção excessiva de esteróides.

Alguns pacientes têm sido tratados de forma intermitente, sendo o tratamento retomado quando do aparecimento de sintomas graves. Os pacientes frequentemente deixam de responder após o terceiro ou quarto ciclo de tratamento. A experiência acumulada até hoje sugere que a melhor terapia é o tratamento contínuo com a máxima dosagem possível do LISODREN.

Nota: Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e descarte das drogas anticâncer. Já foram publicados vários guias sobre estes assunto (1- 7) ; porém, não há um acordo geral de que todos os procedimentos recomendados nesses guias sejam necessários ou apropriados.


LISODREN SUPERDOSAGEM

NÃO FORAM ESTABELECIDOS OS ANTÍDOTOS COMPROVADOS NO CASO DE SUPERDOSAGEM COM O LISODREN.