1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Mifegyne® 200 mg comprimidos
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E
QUANTITATIVA
Cada comprimido contém 200 mg de mifepristona.
Para uma lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
Para a interrupção da gravidez, MIFEGYNE® e a prostaglandina só podem ser prescritos e administrados em conformidade com a legislação e regulamentação nacionais de cada país.
4.1 Indicações terapêuticas
1-Interrupção clínica de gravidez intra-uterina em desenvolvimento.
No uso sequencial com um análogo da prostaglandina, até 63 dias de amenorreia.
2-Amolecimento e dilatação do colo do útero antes da interrupção cirúrgica da gravidez no primeiro trimestre.
3-Preparação para a acção dos análogos das prostaglandinas na interrupção da gravidez por motivos clínicos (depois do primeiro trimestre).
4-Indução do trabalho de parto na morte fetal in utero.
Nas doentes em que a prostaglandina ou a oxitocina não pode ser utilizada.

4.2 Posologia e Modo de Administração

1-Terminação clínica de gravidez intra-uterina em desenvolvimento

O modo de administração será o seguinte:
Até 49 dias de amenorreia:
Procede-se à toma de 600 mg de mifepristona (ou seja, 3 comprimidos de 200 mg cada) numa dose oral única, seguidos, 36 a 48 horas mais tarde, pela administração de um análogo da prostaglandina;
misoprostol 400 μg oralmente ou gemeprost 1 mg pela vagina.
Como alternativa, 200 mg de mifepristona podem ser também utilizados numa dose oral única, seguidos, 36 a 48 horas mais tarde, pela administração do análogo da prostaglandina gemeprost 1 mg pela vagina (ver secção 5.1. propriedades farmacodinâmicas).

Entre 50 a 63 dias de amenorreia:
Procede-se à toma de 600 mg de mifepristona (ou seja, 3 comprimidos de 200 mg cada) numa dose oral única, seguidos, 36 a 48 horas mais tarde, pela administração de um análogo da prostaglandina,
gemeprost 1 mg, pela vagina.
Como alternativa, 200 mg de mifepristona podem ser também utilizados numa dose oral única, seguidos, 36 a 48 horas mais tarde, pela administração de um análogo da prostaglandina gemeprost 1 mg pela vagina (ver secção 5.1. propriedades farmacodinâmicas).

2-Amolecimento e dilatação do colo do útero antes da terminação cirúrgica da gravidez no primeiro trimestre
Procede-se à toma de 200 mg de mifepristona (um comprimido), seguidas, 36 a 48 horas mais tarde (mas não depois), por uma interrupção cirúrgica da gravidez.

3-Preparação para a acção dos análogos das prostaglandinas na interrupção da gravidez por motivos clínicos
Procede-se à toma de 600 mg de mifepristona (ou seja, 3 comprimidos de 200 mg cada) numa dose oral única, 36 a 48 horas antes da administração programada da prostaglandina, que será repetida tantas as vezes quantas as indicadas

4-Indução do trabalho de parto na morte fetal in utero
Procede-se à toma de 600 mg de mifepristona (ou seja, 3 comprimidos de 200 mg cada) numa dose diária oral única, durante dois dias consecutivos.
O trabalho de parto deve ser induzido pelos métodos habituais no caso de o mesmo não se iniciar no espaço de 72 horas após a primeira administração da mifepristona.

4.3 Contra-indicações
Este medicamento NUNCA DEVE ser prescrito nas seguintes situações.
Em todas as indicações:
- insuficiência supra-renal crónica,
- hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes,
- asma grave não controlada por terapêutica,
- porfíria hereditária.

Na indicação: interrupção clínica de gravidez em desenvolvimento
- gravidez não confirmada por ecografia ou análises biológicas,
- gravidez depois de 63 dias de amenorreia,
- suspeita de gravidez extra-uterina,
- contra-indicação para o análogo da prostaglandina seleccionado.
Na indicação: amolecimento e dilatação do colo do útero antes da interrupção cirúrgica da
gravidez:
- gravidez não confirmada por ecografia ou análise biológica,
- gravidez de 84 ou mais dias de amenorreia,
- suspeita de gravidez extra-uterina.
Preparação para a acção dos análogos das prostaglandinas na interrupção da gravidez por
motivos clínicos (depois do primeiro trimestre):
- contra-indicações para o análogo da prostaglandina seleccionado
Indução de trabalho de parto na morte fetal in utero
No caso da necessidade de uma combinação de prostaglandinas, consultar as contra-indicações para o
análogo da prostaglandina seleccionado.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Advertências
Na ausência de estudos específicos, MIFEGYNE não é recomendado em doentes com:
- insuficiência renal,
- insuficiência hepática,
- malnutrição.

1-Interrupção clínica de gravidez intra-uterina em desenvolvimento
Este método implica um envolvimento activo da mulher, que deve ser informada dos requisitos do
método:
- a necessidade de combinar o tratamento com a prostaglandina, a ser administrada numa segunda
consulta,
- a necessidade de uma consulta de seguimento (3.ª consulta), no espaço de 14 a 21 dias após a toma de Mifegyne para conferir a expulsão completa,
- a falha possível do método, levando a uma interrupção da gravidez por meio de um outro método.
No caso da ocorrência de uma gravidez com um dispositivo intra-uterino in situ, este dispositivo tem
de ser retirado antes da administração de Mifegyne.
A expulsão pode ocorrer antes da administração da prostaglandina (em cerca de 3% dos casos). Tal não impede a realização da consulta de controlo para assegurar a expulsão completa e a vacuidade uterina.
• Riscos relacionados com o método[I1]
- Falhas
O risco não-negligenciável de falha, que ocorre entre 1,3 a 7,5% dos casos, torna obrigatória a
consulta de controlo para assegurar que a expulsão está completa.
- Hemorragias
A doente tem de ser informada da ocorrência de hemorragias vaginais prolongadas (uma média aproximada de 12 dias ou mais após a ingestão de Mifegyne®), que podem ser intensas. As hemorragias ocorrem praticamente em todos os casos, não sendo, de forma alguma, uma prova de expulsão completa.
A doente tem de ser advertida no sentido de não viajar para locais demasiado afastados do centro de prescrição enquanto a expulsão completa não for registada. A mulher receberá instruções precisas quanto à pessoa a contactar e ao local onde se deve dirigir na eventualidade da emergência de
problemas, sobretudo no caso de hemorragias vaginais extremamente intensas.
É necessário proceder-se uma consulta de seguimento num período de 14 a 21 dias que se segue à administração de Mifegyne® para verificar, por meios apropriados (exame clínico, ecografia e medição da Beta-HCG), que a expulsão está completa e que as hemorragias vaginais pararam. No caso de persistência das hemorragias (mesmo que ligeiras) depois da consulta de controlo, o seu desaparecimento deve ser verificar-se no espaço de alguns dias.
No caso de suspeita de uma gravidez em curso, é possível que seja necessário proceder-se a uma ecografia adicional para avaliação da sua viabilidade.
A persistência de hemorragias vaginais nesta altura pode ser sinónimo de aborto incompleto ou de uma gravidez extra-uterina não diagnosticada, devendo ser considerada a implementação de um tratamento apropriado.
Na eventualidade de uma gravidez em curso diagnosticada após a consulta de controlo, a interrupção por meio de um outro método será proposta à mulher.
Uma vez que as hemorragias intensas que implicam curetagem hemostática ocorrem entre 0 a 1,4% dos casos durante o método clínico de terminação da gravidez, deve prestar-se uma atenção especial às doentes com perturbações hemostáticas com hipocoagulabilidade ou com anemia. A decisão de utilizar o método clínico ou cirúrgico deve ser tomada por especialistas, de acordo com o tipo de perturbação hemostática e com o nível de anemia.
Infecção:
Casos muito raros de choque tóxico fatal causado por endometrite por Clostridium sordellii, sem febre ou outros sintomas evidentes de infecção, foram notificados após o aborto clínico com o uso de 200 mg de mifepristona, seguidos pela administração vaginal não-autorizada de comprimidos de misoprostol para uso oral. Os médicos têm de estar cientes desta complicação potencialmente fatal.

2-Amolecimento e dilatação do colo do útero antes da terminação cirúrgica da gravidez
Para a eficácia completa da terapêutica, o uso de Mifegyne® tem de ser seguido, 36 a 48 horas mais tarde e nunca depois desse período, de interrupção cirúrgica.
• Riscos relacionados com o método[I2]
- Hemorragias
A mulher será informada do risco de hemorragias vaginais, que podem ser intensas, após a toma de Mifegyne. Deverá ser informada do risco de aborto antes da cirurgia (ainda que mínimo): receberá informações sobre o local a dirigir-se para assegurar a finalização da expulsão ou no caso da ocorrência de uma emergência.
Dado que as hemorragias intensas que implicam uma curetagem ocorrem em cerca de 1% das doentes, deve ser prestada uma atenção especial às doentes com perturbações hemostáticas, hipocoagulabilidade ou anemia grave.
- Outros riscos
São os riscos da própria intervenção cirúrgica.
3- Em todos os casos
O uso de Mifegyne® implica a determinação do factor Rhesus e, consequentemente, a prevenção da alo-imunização Rhesus, bem como outras medidas gerais habitualmente tomadas durante qualquer interrupção da gravidez.
No decorrer de estudos clínicos, as gravidezes ocorreram entre a expulsão do embrião e o retomar da menstruação.
Para evitar uma exposição potencial de uma gravidez subsequente à mifepristona, recomenda-se que a concepção seja evitada no decorrer do ciclo menstrual seguinte. Logo, devem implementar-se precauções contraceptivas fiáveis logo que possível, após a administração da mifepristona.
Precauções de utilização
1- Em todos os casos
No caso de suspeita de insuficiência supra-renal aguda, a administração da dexametasona é recomendada. 1 mg de dexametasona antagoniza uma dose de 400 mg de mifepristona.
Devido à actividade antiglucocorticóide da mifepristona, a eficácia da terapêutica corticosteróide a longo prazo, incluindo corticosteróides inalados em doentes asmáticas, pode sofrer uma diminuição nos 3 a 4 dias que se seguem à toma de Mifegyne. A terapêutica tem de ser ajustada.

Teoricamente, pode verificar-se uma diminuição da eficácia do método devido às propriedades antiprostaglandinas dos fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), incluindo aspirina (ácido acetilsalicílico). Provas limitadas sugerem que a co-administração de AINEs no dia da administração
da prostaglandina não influencia de forma adversa os efeitos da mifepristona ou da prostaglandina no amadurecimento cervical ou contractilidade do útero, além de não reduzir a eficácia clínica de uma interrupção clínica da gravidez.
2-Interrupção clínica de gravidez intra-uterina em desenvolvimento
Foram notificados acidentes cardiovasculares raros mas graves após a administração intra-muscular dos análogos das prostaglandinas. Por este motivo, as mulheres com factores de risco para doença cardiovascular ou doença cardiovascular estabelecida devem ser tratadas com cuidado.
Método de administração da prostaglandina
Durante a toma e ao longo de três horas após a toma, a doente deve ser monitorizada no centro de tratamento, de forma a detectar possíveis efeitos agudos da administração da prostaglandina. O centro de tratamento tem de estar equipado com instalações médicas adequadas.
Aquando da obtenção de alta do centro de tratamento, todas as mulheres deverão receber os medicamentos adequados, conforme necessário, além de terem de ser devidamente aconselhadas relativamente aos prováveis sinais e sintomas que as poderão afectar e de lhes ser proporcionado um acesso directo ao centro de tratamento por telefone ou um acesso local.
3-Para a utilização sequencial de Mifegyne® - Prostaglandina, qualquer que seja a indicação
Sempre que adequado, devem ser seguidas as precauções relacionadas com a prostaglandina utilizada.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não foram realizados estudos de interacção. Com base no metabolismo deste fármaco por CYP3A4, é possível que o cetoconazol, o itraconazol, a eritromicina e o sumo de toranja inibam o seu metabolismo (aumentando os níveis séricos da mifepristona). Por outro lado, a rifampicina, a dexametasona, a erva de S. João e determinados anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) podem induzir o metabolismo da mifepristona (diminuindo os níveis séricos da mifepristona).
Com base em informações sobre a inibição in vitro, a co-administração da mifepristona pode conduzir a um aumento dos níveis séricos de fármacos que são substratos do CYP3A4. Devido à eliminação lenta da mifepristona do organismo, tal interacção pode ser observada por um período prolongado, após a sua administração. Consequentemente, deve prestar-se atenção sempre que a mifepristona for administrada com fármacos que são substratos do CYP3A4 e que possuem uma janela terapêutica estreita, incluindo alguns agentes utilizados durante a anestesia geral.
4.6 Gravidez e aleitamento
Nos animais (consultar secção 5.3, Dados de segurança pré-clínica), o efeito abortivo da mifepristona impede a avaliação adequada de qualquer efeito teratogénico da molécula.
Com doses subabortivas, os casos isolados de malformações observados em coelhos, mas não em ratos ou ratinhos, são muito poucos para serem considerados significativos ou atribuíveis à mifepristona.
Nos seres humanos, os poucos casos notificados de malformações não permitem uma avaliação da causalidade para a mifepristona isoladamente ou associada à prostaglandina. Logo, os dados são demasiado limitados para determinar se a molécula é um teratogénio humano.
Consequentemente:
- As mulheres devem ser informadas de que, devido ao risco de falha do método clínico de interrupção da gravidez terminação e ao risco desconhecido para o feto, a consulta de controlo é obrigatória (consultar secção 4.4, Advertências e precauções especiais de utilização).
- No caso do diagnóstico de uma falha do método na consulta de controlo (gravidez viável em curso), e se a doente continuar a estar de acordo, a interrupção da gravidez deverá ser completada por meio de um outro método.

- Se uma doente deseja prosseguir com a gravidez, os dados disponíveis são demasiado limitados para justificar uma interrupção sistemática de uma gravidez exposta. Nessa eventualidade, é necessário proceder-se a uma monitorização ecográfica cuidadosa da gravidez.
Aleitamento
A mifepristona é um composto lipófilico e, teoricamente, pode ser excretada no leite materno.
Contudo, não existem dados disponíveis. Consequentemente, o uso da mifepristona deve ser evitado durante o aleitamento.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8 Efeitos indesejáveis
• Urogenital
- Hemorragias
Verifica-se a ocorrência de hemorragias intensas em cerca de 5% dos casos, que podem implicar uma raspagem hemostática até 1,4% dos casos.
- As contracções uterinas ou cãibras são muito frequentes (10 a 45%) nas horas que se seguem à toma da prostaglandina.
- Durante a indução de interrupção da gravidez no segundo trimestre ou a indução do trabalho de parto devido a morte fetal in utero durante o terceiro trimestre, a notificação de ocorrência de ruptura uterina foi invulgar após a toma da prostaglandina. As notificações ocorreram sobretudo em mulheres
multíparas ou em mulheres com a cicatriz de uma cesariana.
- Infecção após o aborto. As infecções suspeitas ou confirmadas (endometrite, doença pélvica inflamatória) foram notificadas em menos de 5% das mulheres.
- Casos muito raros de choque tóxico fatal causado por endometrite por Clostridium sordellii, sem febre ou outros sintomas óbvios de infecção, foram notificados após o aborto clínico com o uso de 200 mg de mifepristona, seguida pela administração vaginal não autorizada de comprimidos de misoprostol para uso oral. Os médicos têm de estar cientes desta complicação potencialmente fatal (ver secção 4.4. – advertências e precauções especiais de utilização).
• Gastrointestinal
- Cãibras, ligeiras ou moderadas (frequentes)
- Náuseas, vómitos, diarreia (estes efeitos gastrointestinais indesejáveis relacionados com o uso da prostaglandina são comunicados com frequência).
• Raramente, hipotensão (0,25%)
• Hipersensibilidade e pele
- Hipersensibilidade: erupções cutânas invulgares (0,2%), casos únicos de urticária.
- Foram também notificados casos únicos de eritrodermia, eritema nodoso, necrólise epidérmica.
• Outros sistemas
Casos raros de cefaleias, mal-estar, sintomas vagais (foram notificados rubor, tonturas e arrepios) e febre.
4.9 Sobredosagem
Não foram observados casos de sobredosagem.
Na eventualidade de ingestão maciça acidental, podem ocorrer sinais de insuficiência supra-renal. Os sinais de intoxicação aguda podem implicar um tratamento especializado, incluindo a administração de dexametasona.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
OUTRA HORMONA SEXUAL E MODULADOR DA FUNÇÃO REPRODUTORA/ANTIPROGESTOGÉNIO:
A mifepristona é um esteróide sintético com uma acção antiprogestacional em resultado da competição com a progesterona nos receptores da progesterona.
Com doses entre 3 a 10 mg/kg por via oral, a mifepristona inibe a acção da progesterona endógena ou exógena em diferentes espécies animais (rato, ratinho, coelho e macaco). Esta acção manifesta-se sob a forma de interrupção da gravidez nos roedores.
Em mulheres que receberam doses superiores ou iguais a 1mg/kg, a mifepristona antagoniza os efeitos endométrico e miométrico da progesterona. No decorrer da gravidez, sensibiliza o miométrio para a acção indutora de contracções por parte da prostaglandina. Durante o primeiro trimestre, o prétratamento com a mifepristona permite a dilatação e a abertura do colo do útero. Apesar de os dados clínicos terem demonstrado que a mifepristona facilita a dilatação do colo do útero, não existem dados disponíveis que indiquem que tal resulta numa diminuição da taxa de complicações precoces ou tardias devido ao processo de dilatação.
Na eventualidade de uma interrupção precoce da gravidez, a combinação de um análogo da prostaglandina utilizado num regime sequencial depois da mifepristona conduz a um aumento da taxa de êxito para cerca de 95 por cento dos casos e acelera a expulsão do embrião.
Em ensaios clínicos, consoante a prostaglandina usada e o momento da aplicação, os resultados variam ligeiramente.

A taxa de êxito corresponde aproximadamente a 95% quando 600 mg de mifepristona são combinados com 400 μg de misoprostol por via oral, até 49 dias de amenorreia e com gemeprost aplicado para uso vaginal, esta taxa chega a 98% até 49 dias de amenorreia e a 95% até 63 dias de amenorreia.
A taxa de insucesso varia de acordo com os ensaios clínicos e com o tipo de prostaglandina usada. Os insucessos ocorrem entre 1,3 a 7,5% dos casos a receber sequencialmente Mifegyne seguido por um análogo da prostaglandina, entre os quais se incluem:
- 0 a 1,5% de gravidezes em curso,
- 1,3 a 4,6% de abortos parciais, com expulsão incompleta
- 0 a 1,4% de curetagem hemostática
Nas gravidezes até 49 dias de amenorreia, estudos comparativos entre 200 mg e 600 mg de mifepristona em combinação com 400 μg de misoprostol por via oral não podem excluir um risco ligeiramente mais alto de continuação das gravidezes com a dose de 200 mg.
Nas gravidezes até 63 dias de amenorreia, estudos comparativos entre 200 mg e 600 mg de mifepristona em combinação com 1 mg de gemeprost para uso vaginal sugerem que 200 mg de mifepristona podem ser tão eficazes quanto 600 mg de mifepristona:
* As taxas de aborto completo com 200 mg e 600 mg corresponderam a 93,8% e 94,3%, respectivamente, em mulheres com < 57 dias de amenorreia (n=777. OMS 1993), e a 92,4% e 91,7%, respectivamente, em mulheres com 57 a 63 dias de amenorreia (n=896, OMS 2001).
* As taxas de gravidezes em curso com 200 mg e 600 mg corresponderam a 0,5% e 0,3%, respectivamente, em mulheres com < 57 dias de amenorreia, e 1,3% e 1,6%, respectivamente, em mulheres com 57 a 63 dias de amenorreia.
Não foram efectuados estudos sobre as combinações da mifepristona com análogos das prostaglandinas além do misoprostol e do gemeprost.
Durante a interrupção da gravidez por motivos clínicos depois do primeiro trimestre, a mifepristona, administrada numa dose de 600 mg, 36 a 48 horas antes da primeira administração das prostaglandinas, reduz o intervalo do aborto por indução, além de reduzir as doses de prostaglandina necessárias para a expulsão.
Quando utilizada para a indução do trabalho de parto na morte fetal in utero, a mifepristona isoladamente induz a expulsão em cerca de 60% dos casos no espaço de 72 horas após a primeira toma. Nessa eventualidade, não seria necessário proceder-se à administração da prostaglandina ou ocitócicos.
A mifepristona liga-se ao receptor glucocorticóide. Em animais com doses entre 10 a 25 mg/kg, inibe a acção da dexametasona. No ser humano, a acção antiglucocorticóide manifesta-se com uma dose igual ou superior a 4,5 mg/kg por um aumento compensador da ACTH e do cortisol. A bioactividade glucocorticóide (BAG) pode sofrer uma redução durante vários dias após uma administração única de 200 mg de mifepristona para a interrupção da gravidez. Permanecem por esclarecer as implicações clínicas deste facto, contudo, pode verificar-se um aumento dos vómitos e das náuseas em mulheres susceptíveis.
A mifepristona tem uma acção anti-androgénica fraca, que só aparece nos animais durante a administração prolongada de doses muito altas.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Após a administração oral de uma dose única de 600 mg, a mifepristona é rapidamente absorvida. O pico da concentração de 1,98 mg/l é alcançada ao fim de 1,30 horas (média de 10 indivíduos).
A resposta à dose é não-linear. Após uma fase de distribuição, a eliminação começa por ser lenta, a concentração desce para metade cerca de 12 a 72 horas mais tarde e depois mais rapidamente, o que conduz a uma semi-vida de eliminação de 18 horas. Com as técnicas de ensaio com receptores rádiomarcados, a semi-vida terminal corresponde a um máximo de 90 horas, incluindo todos os metabolitos da mifepristona com capacidade de ligação aos receptores da progesterona.
Após a administração de doses baixas da mifepristona (20 mg por via oral ou intravenosa), a biodisponibilidade absoluta é de 69%.
No plasma, 98% da mifepristona liga-se às proteínas plasmáticas: a albumina e, principalmente, a glicoproteína alfa-1-ácida (GAA), relativamente às quais a ligação é saturável. Devido a esta ligação específica, o volume de distribuição e a depuração plasmática da mifepristona são inversamente proporcionais à concentração plasmática da GAA.
A n-desmetilação e a hidroxilação terminal da cadeia 17-propinil são vias metabólicas primárias do metabolismo oxidativo hepático.
A mifepristona é excretada sobretudo nas fezes. Após a administração de uma dose marcada de 600 mg, 10% da radioactividade total é eliminada na urina e 90% nas fezes.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Em estudos toxicológicos em ratos e macacos com uma duração máxima de 6 meses, a mifepristona causou efeitos relacionados com a sua actividade antihormonal (antiprogesterona, antiglucocorticóide e antiandrogénico).
Em estudos de toxicidade reprodutiva, a mifepristona actua como um abortivo potente. Não se observou qualquer efeito teratogénico da mifepristona em ratos e ratinhos que sobreviveram à exposição fetal. Contudo, em coelhos que sobreviveram à exposição fetal, ocorreram casos isolados de anomalias graves (caixa craniana, cérebro e espinal medula). O número de anomalias fetais não foi estatisticamente significativo e não se observou qualquer efeito relacionado com a dose. Em macacos, o número de fetos que sobreviveram à acção abortiva da mifepristona foi insuficiente para uma avaliação conclusiva.